ИЗБЫТОЧНАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ВНЕШНЕМ ВОЗДЕЙСТВИИ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ НА ПЕРСОНАЛ

Рак предстательной железы (РПЖ; С61 по коду МКБ-10) – одно из наиболее распространённых злокачественных новообразований у мужчин. В структуре заболеваемости раком среди мужчин России РПЖ занимает второе место после рака легкого, бронхов и трахеи (С33, С34)

Автору известно четыре регистра, с которыми проводилась работа по установлению статистической связи между воздействием ионизирующей радиации и заболеваемостью РПЖ или смертностью. Это – национальный регистр работников радиационных производств Англии (The National Registry for Radiation Workers, NRRW); объединенный регистр ядерных производств США под мониторингом национального института охраны труда (The National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH); когорта лиц, переживших атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки (Life Span Study, LSS); а также – регистр работников ПО «Маяк». Хронологически первыми

Таким образом, можно констатировать, что проблема оценки связи заболеваемости РПЖ с действием ионизирующей радиации всё ещё достойна более тщательного исследования, так как убедительных выводов о существовании или отсутствии связи РПЖ с облучением не получено. Можно предположить, что некоторая взаимная противоречивость публикаций

Нет ответа, объясняется ли взаимная несогласованность ранее проведённых исследований спецификой локализации РПЖ, или это связано с недостатками методики, либо с ошибками в практике применения статистического инструментария. Целью данной публикации является прямая оценка связи РПЖ и радиационного воздействия, а также выявление роли способа статистической интерпретации результатов.

Для оценки связи «доза – риск» может быть предложена следующая двухступенчатая схема исследования. На первом этапе – прямая оценка существования связи с помощью двух непараметрических методов – а) кумулятивного и б) традиционного исследования интенсивности заболеваемости в отдельных условно однородных возрастных подгруппах. На втором этапе – проверка возможности подтверждения полученных выводов с помощью параметрического метода максимального правдоподобия (ММП) для стратифицированной когорты. В последнем случае будет использован алгоритм AMFIT, вместе с его методическими коррекциями. Иными словами, выполним разведочный анализ и анализ воспроизводимости результатов средствами общепризнанного инструмента (как известно, пакет Epicure позиционируется своими создателями как фактический стандарт радиационно-эпидемиологических исследований: «… Epicure is the de-facto standard for modeling radiation health effects …»

В качестве источника данных в анализе использован регистр персонала ФГУП ПО «Маяк», содержащий индивидуальные записи об уровнях радиационного воздействия и нерадиационных факторов риска для работников трех заводов основного производства и ряда вспомогательных производств. Общая численность по состоянию на 31.12.2013 составила 19 395 мужчин. Исследуемый эффект – радиогенная заболеваемость РПЖ, то есть ставится задача выявления повышенной интенсивности заболеваемости по отношению к фоновым показателям, присущим мужчинам исследуемой когорты. Наряду с интенсивностью анализировались также и кумулятивные показатели. Рассмотренный регистр мало отличается от своего прототипа, рассмотренного в работе

Начало наблюдения определялось датой найма на ПО «Маяк». Средний возраст найма составил около 23 лет. Средняя продолжительность жизни на дату 31.12.2013 – 59,6 лет. К указанной дате умерло 13 668 мужчин (70,6% списочного состава регистра). Средняя реконструированная эквивалентная доза облучения на стенку мочевого пузыря составила 422,5 мЗв. Использованы коэффициенты эквивалентности для внешнего проникающего излучения и для внутреннего облучения инкорпорированным плутонием. Значения доз определялись кумулятивно на конец жизни или к моменту постановки диагноза РПЖ, в зависимости от того, какое событие означало фактическое прекращение наблюдения. Воздействию ионизирующего излучения с кумулятивными зарегистрированными дозами более некого условного фонового предела в 50 мЗв за всё время наблюдения подвергалось 13875 работников мужского пола. Эта величина меньше доз от естественного радиационного фона за период работы на предприятии. Остальные работники имели производственные дозы, либо не состояли на ИДК и не направлялись на биофизическое обследование на носительство соединений плутония. В среднем в расчете на стенку мочевого пузыря у персонала преобладало внешнее облучение – кумулятивную поглощенную дозу гамма-излучения более 50 мГр получило 13845 человек; кумулятивную дозу внутреннего альфа-облучения более 2,5 мГр получило 455 человек. Таким образом, статистическая возможность связать заболеваемость РПЖ с внутренним облучением представляется весьма призрачной. Ионизирующее воздействие измерено и реконструировано в соответствии с дозиметрической системой MWDS-2013

Хорошо известно, что относительная неопределенность интенсивных (годовых) показателей риска в силу закона больших чисел обратно пропорциональна корню из числа «случаев» в выделенной страте, т.е . Следовательно, наиболее простой способ получения устойчивых оценок в процессе разведки – укрупнение изучаемых страт в ущерб подробной стратификации по эквивалентной дозе. Учитывая весьма длительный характер эпидемиологических наблюдений за персоналом ПО «Маяк», наиболее просто сравнить кумулятивные показатели заболеваемости РПЖ в двух группах сотрудников, имеющих существенные отличия по дозе. Этот приём не позволит выявить характер дозовой зависимости (линейный/ нелинейный/ пороговый/ беспороговый), однако даст возможность статистически устойчивого сравнения по типу «больше ‒ меньше», то есть позволит наблюдать собственно избыточный эффект. Результат такого сравнения по соотношению рисков заболеваемости и смертности показан в Таблице 2.

Там же показан довольно интересный эффект связи заболеваемости РПЖ с эквивалентной органной дозой при наблюдении таких случаев, где до наступления изучаемого события у больного регистрировались и другие локализации первичного рака (с кодами 140; 151; 151.0; 151.1; 151.2; 153.0; 153.3; 153.6; 154.0; 161.9; 162.2; 162.3; 162.5; 162.9; 172.4; 172.6; 173.5; 173.6; 175; 188; 189.0; 190; 200.1; 207.1 по МКБ-9, то есть со злокачественными онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, легких, меланомным раком кожи и онкологией мочеполовой системы). Наличие сопутствующего онкологического заболевания увеличивало риск развития РПЖ сильнее, чем прямое воздействие ионизирующей радиации на исследуемый орган.

Таблица 2 исключает сомнения в существовании связи дозы ионизирующей радиации с повышенной заболеваемостью РПЖ, однако она не дает ответа на вопрос о динамике такой связи и о математическом характере дозового тренда. Удивительно, но публикации

Главная причина систематических различий полученных результатов и ранее проведенных исследований, на наш взгляд, заключается в неоправданном доверии к безотчетному применению кода AMFIT при анализе редких событий, для которых пуассоновская регрессия, казалось бы, и предназначена. Действительно, судя по публикациям

Не менее важным является правильное описание распределения показателя спонтанной заболеваемости изучаемым раком по достигнутому возрасту. По указанной причине нами выполнены прямые, пусть и грубые, оценки поведения годовой функции спонтанного риска в двух выделенных дозовых группах, аналогичных Таблице 2, в надежде получить оценку в группе сравнения, близкую к фоновой кривой интенсивности заболевания РПЖ. В соответствии с пуассоновским подходом, за эмпирическую оценку интенсивности hazard принималось отношение числа случаев к числу человеко-лет наблюдения согласно общеизвестному эпидемиологическому определению

Рисунок 1 - Сопоставление возрастных зависимостей интенсивности заболеваемости РПЖ в разных дозовых группах

Примечание: эмпирические данные получены как непараметрические групповые оценки по возрастным стратам; аппроксимации показателя выполнены на основе концепции «frailty group» Армитажа [20] и Ваупеля [21], [22]

DOI:10.60797/BMED.2024.2.3.3

До возраста 65 лет между разными дозовыми группами различий не видно. Но в диапазоне возрастов от 75 до 85 лет избыток в показателях риска на рис. 1 уже виден невооруженным глазом, несмотря на редкую заселенность возрастных страт наблюдавшимися случаями заболеваемости РПЖ. Более того, он является статистически значимым. Действительно, сопоставим страты со средним возрастом 76 лет, для примера. То есть сравним страту из группы с дозой более 50 мЗв (16 случаев; 4938,7 человеко-лет наблюдения) со стратой сравнения (7 случаев и 5994,9 человеко-лет наблюдения). Анализ проведем в рамках байесовской пуассоновской статистики с равномерно-неинформативным приором для ожидаемых годовых показателей. Заметим, что наблюдаемое одностороннее байесовское p-значение (p≈0,01) – это условная вероятность ошибочного вывода о снижении риска (ОР < 1; точнее, hazard ratio < 1) в исследуемой группе по сравнению c группой сравнения, в то время как фактические данные говорят, скорее, в пользу ОР > 1. Таким образом, различия наблюдаемых грубых показателей заболеваемости в возрасте 76 лет высокозначимы. В рамках предположения о справедливости пуассоновского приближения можно также показать, что относительный риск как отношение показателей интенсивности заболеваемости (в возрасте 76 лет) составит ОР = 2,64 (90% ДИ: 1,32-5,61), где в качестве центральной оценки используется медианное значение величины ОР. Отметим попутно, что мода отношения ОР составит 2,2 для того же самого доверительного интервала. Более того, отношение функций hazard устремляется почти к бесконечности в диапазоне 80+ лет. Однако самое главное своеобразие рис. 1 состоит в том, что для него явно нарушается типично принимаемое предположение о приблизительной пропорциональности избыточного риска в разных возрастных группах, характерное практически для всех радиационно-эпидемиологических исследований, включая

[8]

,

[9]

,

[10]

,

[11]

, т.е. все модели этих публикаций не могут объяснить поведения интенсивностей заболеваемости на рис. 1. Отсюда ясен источник смещения оценок их параметров. На рис. 1 очевидно также запаздывание развития индуцированных РПЖ по сравнению со спонтанными случаями примерно на 10–20 лет в среднем (при хроническом облучении), т.е. избыточные показатели риска имеют зависимость от всей истории облучения, а не только от полученной кумулятивной дозы.

Особо укажем на весьма популярную аппроксимацию

(1)

где  ‒ вектор параметров аппроксимации; t достигнутый возраст.

Она имеет определенную мотивацию, которую можно понять, переписав формулу в следующем виде: . Иными словами, это – степенная зависимость функции hazard от t, подправленная слабым логарифмическим трендом в показателе степени. Действительно, в публикации

Недостатком анализа данных, представленных на рис. 1, является невозможность определения дозовой зависимости показателей риска, если стратификация по дозе произведена всего лишь по двум интервалам. Для получения более детальных сведений нами был всё-таки использован алгоритм AMFIT, но с учётом тех поправок и ограничений, которые диктуются его истинной природой метода минимальной девиации и невозможностью применения произвольно-частой стратификации пространства факторов. Именно эти два качества никак не документированы, но реально присутствуют в опубликованном популярном алгоритме

Очевидно, при ограничении на заселенность  предельная стратификация регистра ПО «Маяк» по РПЖ допускает примерно  страт. При одновременном учёте в качестве факторов риска дозы гамма-облучения и возраста, можно рассчитывать на разбиение 7 × 7. Оказывается при этом, даже контролируя равномерность маржинальных распределений изучаемых событий как по дозе, так и по возрасту, удается получить лишь далёкое от равномерного фактическое заселение страт с частотами от 1 до 12. Среди них 9 страт пришлось вообще удалить из анализа и ещё 13 страт имели пограничные частоты . 

Поэтому практически пришлось вынужденно работать с меньшим уровнем стратификации, например 5 × 5 (Таблица 3), что позволило различить всего 5 градаций по дозе. Для наблюдений характерна ярко выраженная зависимость от возраста, и очень слабая зависимость избыточного риска от дозы. Результат сравнительной минимизации девиации AMFIT для ряда моделей, включая традиционные, линейные по дозе – приведен в Таблице 4. Итого рассмотрено 2 группы основных конкурирующих моделей (гипотез): традиционные почти степенные (2) и модели на базе концепции «frailty group» (3):

(2)

(3)

(9)

Судя по Таблице 4, остаточная девиация для типичных традиционных  моделей не была минимальной при любом количестве параметров от 3 до 5, что свидетельствует о неразличимости трендов по дозе как с учетом зависящей от возраста радиочувствительности, так и в предположении её постоянства. В то же время модели на базе концепции «frailty group» с модулирующими поправками по дозе и возрасту или только по дозе обеспечили статистически значимый минимум. Иными словами, удалось найти решение лучшее, чем максимально-правдоподобное по алгоритму AMFIT, не покидая рамок этой методологии. Здесь уместно напомнить утверждение известной теоремы статистического анализа (Харольд Крамер,

а) более правильного выбора фоновой модели риска;

б) более правильной стратификации данных;

в) отказа от моделей пропорционального риска.

Среди совокупности рассмотренных конкурирующих моделей  наилучшими по минимуму достигнутой девиации являются , с предпочтением в пользу модели , поскольку она немного выигрывает при сравнении с  по информационному критерию Акаике. Примеры расчёта дозо-возрастных трендов по  приведены на рис. 2, который неплохо согласуется с выполненными ранее разведочными непараметрическими оценками.

Рисунок 2 - Параметрические оценки дозо-возрастного тренда показателя заболеваемости РПЖ в когорте ПО «Маяк» в соответствии с гипотезой H3

DOI:10.60797/BMED.2024.2.3.6

Оценка медицинских последствий профессионального облучения среди персонала ПО «Маяк» позволяет с уверенностью говорить о наличии дозо-зависимого избыточного радиогенного риска РПЖ. В предшествующих исследованиях этот тренд не удавалось уверенно зафиксировать статистико-эпидемиологическими методами наблюдения только благодаря неочевидным ошибкам применения известных статистических алгоритмов, формалистическому подходу к описанию спонтанных рисков и очень специфическим особенностям процесса развития этого вида рака, возможно связанным с его гормонально-зависимой природой. Ранее выполненные исследования не оправдали себя практикой селекции гипотез за счёт применения теста отношения максимальных правдоподобий без проверки качества аппроксимации всей модели. Как оказалось, ошибочными также были ранее предпринятые попытки описать радиогенную составляющую интенсивности возникновения РПЖ с помощью единственного параметра избыточного относительного риска на единицу дозы (ИОР/Зв или ИОР/Гр). Если он и может применяться в отношении РПЖ, то только в том случае, если под термином «риск» понимается кумулятивная величина за определенный продолжительный промежуток времени, то есть вероятность события. Например, в рамках гипотезы, соответствующей рис. 2, получаются оценки, показанные графически на рис. 3. Они указывают на существенно нелинейный характер отклика на радиационное воздействие для изучаемой локализации, но в то же время численно соответствуют результатам в когорте LSS

Рисунок 3 - Переменный характер дозового тренда коэффициента избыточного относительного кумулятивного риска на 1 Зв при развитии РПЖ в диапазоне умеренных и больших доз

Примечание: два различных возрастных интервала

DOI:10.60797/BMED.2024.2.3.7

Уместно отметить, что нелинейный кумулятивный эффект мог бы быть обнаружен в когорте ПО «Маяк», если бы авторы работы

[8]

ограничились непараметрической обработкой своих данных, сгруппированных только по дозе в своей Таблице 6

[8]

. Вместе с оценками относительного риска и оценками уровня значимости различий в дозовых стратах эти результаты приведены в нашей Таблице 5.

Математическая обработка в Таблице 5 выполнена байесовским методом при условии допустимости применения равномерного приора к пуассоновскому закону распределения счётных событий. С использованием алгоритма AMFIT для дозовых страт на рис. 4 по тесту отношения правдоподобий произведено сравнение нелинейного тренда с двухпараметрическим линейным. В результате гипотезу линейности пришлось полностью отвергнуть  Для неё минимальное значение насыщенной пуассоновской девиации достигало значения , которое существенно превосходило число степеней свободы . Это обстоятельство совершенно не позволяло считать наблюдаемые отклонения показателей риска от линейного тренда случайными. Если бы в работах

Рисунок 4 - Фактически наблюдавшийся в работе нелинейный дозовый тренд отношения кумулятивных рисков заболевания РПЖ, ошибочно принятый за линейный

Примечание: по ист. [8]

DOI:10.60797/BMED.2024.2.3.9

Не подтвердился вывод предыдущей работы

[8]

о том, что заболеваемость раком предстательной железы в когорте работников, нанятых на основные производства ПО «Маяк» в период с 1948 по 1982 гг., была статистически значимо выше, чем показатели национальной статистики. Наоборот, показатели риска работников по максимальной годовой величине были ниже максимального общенационального уровня, то есть на предприятии наблюдался типичный «эффект здорового рабочего», однако в диапазоне возрастов 75+ из-за влияния радиационного фактора интенсивность риска достигала примерно тех же значений, что и в популяции Российской Федерации, где активно проявляют себя также некие нерадиационные факторы риска в том же самом возрастном диапазоне 75+. Вероятно, это связано с заметными изменениями образа жизни, питания или гормонального статуса организма мужчин РФ по сравнению с работниками ПО «Маяк». Особенно роль нерадиационных факторов в популяции оказалась выражена в период 2005 – 2020 календарных лет.

Полученные результаты определенно свидетельствует о неприменимости моделей пропорционального риска или линейных моделей, по меньшей мере, к анализу заболеваемости РПЖ. Следовательно, в отношении РПЖ в широком диапазоне возрастов или доз нельзя в качестве меры тренда использовать популярные постоянные характеристики ИОР/Зв. Динамика формирования показателей риска заболеваемости должна иметь какое-то другое объяснение. Очевидно, показатель риска hazard не может безынерционно реагировать на ионизирующее излучение.

Установлено, что в когорте персонала ПО «Маяк» присутствует статистически различимая связь между повышенными показателями риска заболеваемости раком предстательной железы и воздействием ионизирующей радиации на рабочих местах. Однако её невозможно интерпретировать в рамках популярной линейно-беспороговой теории в силу нарушения линейного характера отклика показателей риска на кумулятивную дозу. По показателю Нельсона-Аалена на возрастном интервале от 25 до 75 лет для кумулятивной дозы на стенку мочевого пузыря 1 Зв коэффициент дозового тренда избыточного кумулятивного риска составил ИОР/Зв = 19,7 %·Зв‒1; а для 0,25 Зв — ИОР/Зв = 41,1 %·Зв‒1. Эти результаты, являясь более обоснованными по сравнению с публикациями

Превышение годовых показателей интенсивности заболевания РПЖ над спонтанным уровнем уверенно регистрируется только в диапазоне возрастов 70+ лет. Избыточная часть общей заболеваемости запаздывает по отношению к спонтанной, что приводит к неприемлемости прогнозирования индивидуальных радиационных эффектов с помощью моделей пропорционального риска, связывающих дескриптивную интенсивность заболеваемости («мгновенный» показатель) и кумулятивную дозу. По крайней мере, в случае анализа заболеваемости РПЖ, кумулятивные дозы могут применяться только для предсказания кумулятивных групповых эффектов. По состоянию на конец 2013 года можно утверждать, что из 298 заболеваний РПЖ, наблюдавшихся на предприятии среди 19 395 мужчин, от 82 до 158 случаев были радиационно-обусловленными (при среднем уровне кумулятивных эквивалентных доз около 0,42 Зв). Однако в целом по когорте предприятия без учета радиационного воздействия кумулятивные показатели заболеваемости были ниже или были сопоставимы со средними показателями в Российской Федерации.

Радиационный риск развития рака предстательной железы, являющегося гормонально-зависимым заболеванием, оказался также существенно зависящим от других предшествующих заболеваний, прежде всего, онкологических. Наблюдается мультипликативное взаимодействие радиационных и онкологических факторов риска.

В ходе исследования выявлены недокументированные ограничения возможностей статистического пакета Epicure (модули AMFIT и DATAB), являющегося международно-признанным стандартом «de facto» при проведении радиационно-эпидемиологического анализа.