1. Введение

SARS-CoV-2 относится к семейству Coronaviridae и обладает наиболее крупным геномом среди всех РНК-содержащих вирусов — около 30 000 нуклеотидов [4]. Главным инструментом патогенности является S-белок, который состоит из субъединиц S1 и S2; в субъединице S1 расположен рецептор-связывающий домен (RBD). Мутация в RBD (замена валина на лизин в позиции 417) увеличивает аффинность связывания с ACE2 в 10–20 раз. Вторая критическая особенность — наличие фурин-подобного сайта расщепления на границе S1/S2 (вставка PRRA), что расширяет тканевой тропизм. Основным рецептором служит ACE2 — ангиотензинпревращающий фермент 2, который в норме расщепляет ангиотензин II до ангиотензина 1-7. После связывания вируса происходит интернализация комплекса и даунрегуляция ACE2, что ведёт к накоплению ангиотензина II и активации провоспалительных путей через рецепторы AT1R [5]. Наибольшая плотность ACE2 обнаружена в альвеолоцитах II типа, энтероцитах тонкого кишечника, эндотелии сосудов, перицитах сердца и почек, обонятельном эпителии.

Для слияния мембран необходима активация S-белка протеазами. Выделяют два пути: внеклеточный — с участием трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) — и эндоцитозный — с участием катепсинов (катепсин L). Наличие фурин-подобного сайта позволяет использовать оба пути.

После проникновения вирусная РНК транслируется, образуются полипротеины, расщепляемые вирусными протеазами (3CLpro, PLpro) с образованием неструктурных белков, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp, nsp12). RdRp формирует репликативно-транскрипционный комплекс в двойных мембранных везикулах, что защищает вирусную РНК от распознавания. Вирусные белки (например, nsp1) блокируют синтез клеточных белков, вызывая стресс ЭПР, и индуцируют пироптоз.

В норме распознавание вируса происходит через TLR3, TLR7, RIG-I и MDA5 с продукцией интерферонов I типа (ИФН-α/β). Однако SARS-CoV-2 кодирует множество белков, подавляющих этот ответ (nsp1, nsp3, nsp6, ORF6 и др.), что приводит к низкому уровню ИФН-α/β при высокой вирусной нагрузке.

Из-за неэффективного интерферонового ответа вирус реплицируется, вызывая гибель инфицированных клеток путём пироптоза, что сопровождается активацией инфламмасомы NLRP3 и выходом IL-1β, АТФ и других DAMPs. Алармины активируют соседние макрофаги и нейтрофилы, замыкая порочный круг.

Макрофаги приобретают провоспалительный фенотип (М1) и становятся главными продуцентами цитокинов. Нейтрофилы под действием IL-8 выделяют активные формы кислорода, протеазы и нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), которые повреждают эндотелий и способствуют тромбообразованию.

Характерный признак тяжелого COVID-19 – лимфопения (снижение CD4+ и CD8+ Т-клеток). Причины: апоптоз под действием цитокинов, миграция в ткани, подавление лимфопоэза и истощение Т-клеток.

Исследования последних лет подтвердили, что тяжёлое течение COVID-19 характеризуется глобальной иммунной дисрегуляцией с участием множества клеточных типов как врождённого, так и адаптивного иммунитета [1]. В В клеточном компартменте наблюдается потеря транзиционных В-клеток (предшественников противовоспалительных В-регуляторных клеток) и снижение количества IL-10-продуцирующих В-клеток. Цитокины, продуцируемые CD4+ Т-клетками, активно участвуют в дисрегулированном воспалении, включая продукцию IFN-γ, GM-CSF, IL-6 и IL-17. Частота CD4+ Т-регуляторных клеток снижена при тяжёлой инфекции и повышена при лёгком течении, что указывает на их протективную роль.

Цитокиновый шторм — острая системная воспалительная реакция с резким повышением провоспалительных цитокинов. Развивается на 7–10 день болезни при неэффективном раннем интерфероновом ответе.

Интерлейкин-6 (IL-6): главный дирижёр — уровень IL-6 коррелирует с тяжестью ОРДС и летальностью. IL-6 индуцирует синтез белков острой фазы (СРБ, ферритин, фибриноген), активирует Th17, эндотелий и коагуляцию.

Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) — вызывает лихорадку, активацию эндотелия, апоптоз и снижение сократимости миокарда.

Интерлейкин-1β (IL-1β) — тесно связан с активацией инфламмасомы NLRP3, является пирогеном и аутокринным активатором макрофагов

Хемокины — направляют клетки в очаг воспаления; высокий уровень IP-10 — предиктор тяжелого течения [5].

2. Основные результаты

Противовоспалительные механизмы — повышение IL-10 отражает попытку компенсации, но недостаточно для подавления шторма.

Цитокиновый шторм вызывает генерализованное повреждение эндотелия, повышение сосудистой проницаемости, гипотензию и шок.

В 2024–2025 годах появились важные данные о роли мутаций в не-S-белковых структурах вируса [3]. Исследование варианта XEC, возникшего в результате рекомбинации двух субваринантов JN.1 (KS.1.1 и KP.3.3) и ставшего доминирующим в мире к апрелю 2025 года, показало, что мутация R204P в нуклеокапсидном (N) белке значительно усиливает воспаление через активацию NF-κB. Хотя слияние клеток, опосредованное S-белком XEC, оставалось сравнимым с JN.1, патогенность XEC на модели хомяков была существенно выше. Это открытие подчёркивает критическую роль не-S-белковых мутаций в будущей эволюции SARS-CoV-2 и его способности вызывать тяжёлое воспаление, даже когда эволюционный потенциал S-белка приближается к своему пределу.

Новый взгляд на патогенез COVID-19 предлагает концепция дисбаланса между протеазами и их эндогенными ингибиторами (антипротеазами). Помимо известной роли TMPRSS2 и фурина в проникновении вируса, активированные протеолитические каскады (система комплемента, калликреин-кининовая система, коагуляционный каскад) создают самоподдерживающуюся петлю усиления воспаления и повреждения тканей. Параллельно происходит дисфункция антипротеазных систем: резко повышается уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), что подавляет фибринолиз и способствует тромбозам; нарушается экспрессия тромбомодулина, что ухудшает активацию протеина С; деградация гепарансульфата на эндотелии лишает сосуды важного антикоагулянтного и противовоспалительного буфера. Всё это формирует состояние «гипофибринолиза» и усугубляет тромбовоспаление [1].

Семейство Янус-киназ (JAK) включает четыре представителя: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). Каждая JAK содержит семь гомологичных доменов (JH1-JH7). JH1 представляет собой каталитический киназный домен, ответственный за фосфорилирование тирозиновых остатков, тогда как JH2 является псевдокиназным доменом, регулирующим общую активность фермента. Домены JH3-JH7 формируют FERM и SH2 домены, обеспечивающие связывание с цитокиновыми рецепторами.

В каноническом сигналинге JAK активируются после связывания цитокинов с соответствующими рецепторами, что приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков на рецепторах и рекрутированию STAT-белков. Семейство STAT включает семь членов (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6), каждый из которых содержит N-концевой домен, спиральный домен, ДНК-связывающий домен, линкерный домен, SH2-домен и трансактивационный домен. После фосфорилирования JAK STAT-белки диссоциируют от рецептора, димеризуются через взаимодействие SH2-домена с фосфорилированным тирозином и транслоцируются в ядро, где регулируют транскрипцию генов-мишеней.

JAK-STAT путь является критическим для различных этапов иммунного ответа — от инициации врожденного ответа до регуляции адаптивного иммунитета. При SARS-CoV-2 инфекции наблюдается одновременная активация множества JAK и STAT белков в ответ на повышенные уровни цитокинов, характерные для цитокинового шторма.

Роль STAT3 в воспалении. STAT3 является ключевым белком, вовлеченным в промоцию воспаления при тяжелом течении COVID-19. Исследования на модели сирийских хомяков показали, что ингибирование STAT3/STAT1 сигнального пути значительно снижает выраженность цитокинового шторма и коагулопатии. Механизм действия STAT3 включает активацию генов, кодирующих провоспалительные цитокины, и усиление дифференцировки Th17-лимфоцитов, которые продуцируют IL-17, дополнительно усугубляющий тканевое повреждение.

Связь с интерфероновым ответом. JAK-STAT путь опосредует сигналинг от интерферонов I типа (ИФН-α/β) и III типа (ИФН-λ). Фосфорилирование STAT1 и STAT2 приводит к формированию комплекса ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9), который транслоцируется в ядро и активирует экспрессию интерферон-стимулируемых генов (ISG). При тяжелом течении COVID-19 наблюдается дисрегуляция этого процесса: несмотря на высокие уровни провоспалительных цитокинов, интерфероновый ответ часто подавлен вирусными белками, что способствует неконтролируемой репликации вируса.

Недавние исследования 2024–2025 годов выявили, что тяжёлое течение COVID-19 характеризуется глобальной иммунной дисрегуляцией с участием множества клеточных типов [2]. В В-клеточном компартменте наблюдается потеря транзиционных В-клеток (предшественников противовоспалительных В-регуляторных клеток) и снижение количества IL-10-продуцирующих В-клеток. Цитокины, продуцируемые CD4+ Т-клетками, включая IFN-γ, GM-CSF, IL-6 и IL-17, активно участвуют в дисрегулированном воспалении через JAK-STAT зависимые механизмы.

Учитывая центральную роль JAK-STAT пути в патогенезе цитокинового шторма, ингибиторы JAK (JAKi) были предложены в качестве терапевтической стратегии для тяжелых форм COVID-19. Ингибиторы JAK, такие как руксолитиниб, барицитиниб и тофацитиниб, блокируют внутриклеточную передачу сигналов от множества провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-2, IL-7 и IFN-γ.

Механизм действия. Ингибиторы JAK действуют через несколько механизмов:

1) конкурентное ингибирование АТФ-связывающего сайта киназного домена;

2) активация супрессоров цитокиновой сигнализации (SOCS);

3) модуляция активности белковых тирозинфосфатаз. Барицитиниб, одобренный для лечения COVID-19, обладает селективностью в отношении JAK1 и JAK2 и дополнительно ингибирует AAK1, что может препятствовать вирусному эндоцитозу.

Клиническая эффективность. Клинические исследования подтвердили, что добавление барицитиниба к стандартной терапии (включая дексаметазон) у госпитализированных пациентов с COVID-19 снижает время выздоровления и смертность. Однако применение JAK-ингибиторов сопряжено с риском инфекционных осложнений, реактивации латентных инфекций и тромбоэмболических событий, что требует тщательного отбора пациентов.

SARS-CoV-2 кодирует множество белков, способных модулировать JAK-STAT сигналинг. Белок ORF6 нарушает ядерный транспорт STAT1 и STAT2, препятствуя их транслокации в ядро. Белок NSP1 подавляет общую трансляцию клеточных белков, включая STAT1. Белок ORF3a активирует инфламмасому NLRP3, что усиливает воспалительный ответ через JAK-STAT независимые механизмы, но создает провоспалительный фон, модулирующий JAK-STAT сигналинг.

JAK-STAT сигналинг играет ключевую роль в дифференцировке CD4+ Т-клеток. Различные цитокины через JAK-STAT пути направляют дифференцировку:

• IFN-γ и IL-12 (через STAT1 и STAT4) — в сторону Th1.

• IL-4 (через STAT6) — в сторону Th2.

• IL-6 и IL-23 (через STAT3) — в сторону Th17.

• IL-2 (через STAT5) — в сторону Treg.

При тяжелом COVID-19 наблюдается дисбаланс этих путей со сдвигом в сторону Th17 и снижением Treg, что способствует неконтролируемому воспалению.

cGAS-STING путь представляет собой ключевой механизм врожденного иммунитета, распознающий цитоплазматическую ДНК. cGAS (циклическая ГМФ-АМФ синтаза) является цитозольным сенсором, который при связывании с двуцепочечной ДНК катализирует синтез вторичного мессенджера — циклического ГМФ-АМФ (cGAMP). cGAMP связывается с адаптерным белком STING (стимулятор интерфероновых генов), расположенным в мембране эндоплазматического ретикулума, вызывая его конформационные изменения и транслокацию в компартмент Гольджи, где происходит активация киназ TBK1 и IKK. Активированные киназы фосфорилируют транскрипционный фактор IRF3 и NF-κB, которые транслоцируются в ядро и индуцируют экспрессию генов интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов.

Исследования 2024 года выявили принципиально важную роль базальной (тонической) активности cGAS-STING пути в определении тканевого тропизма SARS-CoV-2. В ряде клеточных линий дыхательных путей, экспрессирующих высокие уровни ACE2 (SCC25, H596, OE21, Detroit 562), наблюдалась резистентность к репликации SARS-CoV-2, обусловленная именно базальной активацией cGAS-STING пути.

Механизмы тонической активации:

1. Утечка митохондриальной ДНК (mtDNA) — поврежденные митохондрии высвобождают mtDNA в цитозоль, где она распознается cGAS.

2. Природные варианты cGAS и STING — некоторые варианты этих белков обладают повышенной склонностью к активации, что создает постоянный низкоуровневый сигнал.

3. Нарушение микробиоты — дисбиоз дыхательных путей и ЖКТ может усиливать активацию cGAS-STING через продукты микробного происхождения.

Доказательства роли cGAS-STING. Генетическое подавление STING (с помощью CRISPR-нокаута) и фармакологическое ингибирование STING значительно снижали базальную экспрессию ISG и усиливали репликацию SARS-CoV-2 в ACE2-позитивных клетках дыхательных путей. Более того, в первичных культурах эпителия дыхательных путей ингибирование STING повышало выход инфекционных вирионов и снижало вирус-индуцированную активацию врожденного иммунитета.

В эндотелиальных клетках. SARS-CoV-2 активирует cGAS-STING сигналинг в эндотелиоцитах, что приводит к продукции интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов. Это способствует эндотелиальной дисфункции, повышению сосудистой проницаемости и тромбовоспалению. В культурах эпителиальных клеток, экспрессирующих ACE2 и S-белок, формирование многоядерных синцитиев сопровождалось повреждением ДНК и появлением микроядер, содержащих cGAS-STING, что стимулировало продукцию интерферонов.

Взаимодействие с инфламмасомой NLRP3. cGAS-STING путь функционирует в тесной взаимосвязи с инфламмасомой NLRP3. Детекция цитозольной ДНК через cGAS-STING индуцирует программу клеточной гибели, инициирующую калиевый эффлюкс, необходимый для активации NLRP3. Комбинация этих двух путей формирует первичный инфламмасомный ответ при вирусных и бактериальных инфекциях в клетках миелоидного ряда человека.

Нейровоспаление. В микроглии (BV-2 клетки) стимуляция S1 субъединицей S-белка индуцирует нейровоспаление через активацию TLR4 и последующую активацию NLRP3. S-белок также активирует cGAS-STING путь, что усиливает продукцию провоспалительных медиаторов. Чрезмерная активация этих путей может способствовать нейродегенеративным процесса.

SARS-CoV-2 кодирует множество белков, подавляющих cGAS-STING сигналинг:

• ORF3a, NSP6, NSP7, NSP8 — блокируют активацию cGAS-STING пути.

• NSP1 — подавляет общую трансляцию клеточных белков.

• ORF6 — нарушает ядерный транспорт транскрипционных факторов IRF3 и NF-κB.

В продуктивно инфицированных клетках наблюдается эффективная антагонизация пути, тогда как в неинфицированных клетках (bystander cells) сохраняется IFN-ответ, что демонстрирует сложную пространственную регуляцию иммунного ответа.

Активация cGAS-STING сигналинга вовлечена в патогенез системных осложнений COVID-19:

• Острое повреждение почек — активация cGAS-STING в клетках проксимальных канальцев.

• Поражение печени — воспалительные изменения, связанные с ДНК-зависимыми сигнальными путями.

• Кардиальные осложнения — активация пути в кардиомиоцитах и эндотелии.

• Неврологические нарушения — активация в микроглии и нейронах.

Понимание роли cGAS-STING в патогенезе COVID-19 открывает новые терапевтические возможности. Фармакологическое ингибирование STING в первичных культурах клеток дыхательных путей усиливает репликацию SARS-CoV-2, что указывает на протективную роль пути. Однако чрезмерная активация cGAS-STING может способствовать гипервоспалению. Таким образом, оптимальная терапевтическая стратегия должна быть направлена на модуляцию, а не полное подавление этого пути, возможно с использованием ингибиторов STING на поздних стадиях заболевания для ограничения патологического воспаления.

JAK-STAT и cGAS-STING пути функционируют как взаимосвязанная сеть:

1. cGAS-STING инициирует продукцию интерферонов I типа в ответ на вирусную ДНК или повреждение клетки.

2. Интерфероны через JAK-STAT путь активируют экспрессию ISG, создавая противовирусное состояние.

3. Цитокиновый шторм (IL-6, TNF-α) через JAK-STAT путь усиливает воспаление.

4. Вирусные белки одновременно подавляют оба пути для обеспечения репликации.

5. Дисбаланс этих путей определяет тяжесть течения и исход инфекции.

Эндотелиоциты экспрессируют ACE2, вирус обнаруживается внутри них [2]. Механизмы повреждения: прямое инфицирование, цитокин-опосредованное, активация комплемента. Последствия: потеря барьерной функции, переход в протромботическое состояние, адгезия лейкоцитов.

Коагулопатия при COVID-19 характеризуется высоким риском тромбозов, повышением D-димера при относительно сохранных тромбоцитах. Механизмы: активация тканевого фактора на моноцитах, активация тромбоцитов, подавление фибринолиза (повышение PAI-1), образование NETs. Микротромбозы в капиллярах ведут к полиорганной недостаточности.

Как отмечено выше, концепция протеазно-антипротеазного дисбаланса получила развитие в 2025 году. Показано, что повреждение эндотелия приводит к потере гепарансульфата — ключевого гликозаминогликана, который в норме связывает антитромбин и усиливает его ингибирующую активность в отношении тромбина и фактора Xa. Его деградация усугубляет гиперкоагуляцию. Одновременное повышение PAI-1 и нарушение функции тромбомодулина создают состояние выраженного гипофибринолиза, делая тромбы устойчивыми к растворению.

Вирус поражает альвеолоциты II типа, что ведёт к недостатку сурфактанта и спадению альвеол. Повышение проницаемости капилляров вызывает отёк интерстиция и альвеол, образование гиалиновых мембран.

Гипоксемия обусловлена шунтированием крови справа налево и нарушением рефлекса Эйлера-Лильестранда из-за эндотелиальной дисфункции.

Пролиферация фибробластов и отложение коллагена ведут к фиброзу лёгких.

Острое повреждение миокарда (повышение тропонина) регистрируется у 20–40% госпитализированных. Причины: прямой вирусный миокардит, ишемия на фоне тромбозов, цитокин-опосредованное повреждение, стресс-индуцированная кардиомиопатия. Аритмии и шок.

Масштабные исследования 2024–2025 годов существенно расширили понимание отдалённого кардиоваскулярного воздействия инфекции:

1. Ускоренное сосудистое старение. Многонациональное исследование CARTESIAN (2025) с участием почти 2400 пациентов из 18 стран показало, что у переболевших COVID-19 через 6 месяцев после инфекции наблюдается значительно более высокая скорость пульсовой волны (маркер жёсткости артерий), что эквивалентно ускоренному старению сосудов. Эффект был особенно выражен у женщин и пациентов с Long COVID.

2. Прогрессирование атеросклеротических бляшек. Исследование с использованием коронарной КТ-ангиографии (Фуданьский университет, 2025) продемонстрировало, что у пациентов после COVID-19 наблюдается ускоренное прогрессирование атеросклеротических бляшек, особенно некальцинированных бляшек высокого риска. Риск серьёзных сердечно-сосудистых событий (инфаркт, реваскуляризация) у них был почти в три раза выше.

3. Распространённость кардиальных симптомов при Long COVID. Мета-анализ 37 исследований с участием почти 3 миллионов человек (2025) подтвердил высокую частоту кардиоваскулярных симптомов: боль в груди (22%), сердцебиение (18%), артериальная гипертензия (19%).

4. Глобальное исследование Всемирной кардиологической федерации. Проспективное исследование с участием 2535 взрослых, госпитализированных с COVID-19 в 16 странах, показало, что через год после выписки около 25% пациентов сообщали как минимум об одном симптоме Long COVID, а новые осложнения включали тромбоэмболию легочной артерии (8%), заболевания почек (4%) и гипертензию (3%).

Нарушение фильтруемости эритроцитов, их жесткость, повреждение мембраны, гемолиз. Лимфопения и нейтрофилёз.

Новые данные о транскрипционных профилях при разных вариантах (2024). Исследование транскриптома крови пациентов, инфицированных разными вариантами SARS-CoV-2 (2024), выявило, что варианты, вызывающие озабоченность (VOC), индуцируют качественно иные паттерны экспрессии генов по сравнению с исходным штаммом. Инфекция вариантами Дельта и Омикрон приводила к супрессии генов пути биосинтеза гема (ALAS2, HBB, HBG1), что может объяснять нарушения кислород-транспортной функции крови, наблюдаемые при тяжёлом течении. Одновременно наблюдалась повышенная экспрессия провоспалительных генов (EGR1, CXCL8) и супрессия интерферон-стимулируемых генов (ISG).

ОПП развивается у 20–40% госпитализированных. Причины: преренальные (гипоперфузия), ренальные — острый канальцевый некроз, прямое вирусное поражение канальцев и подоцитов, коллапсирующая гломерулопатия, микротромбозы.

Энтероциты тонкой кишки экспрессируют ACE2, что объясняет диарею и выделение вируса с фекалиями. Поражение печени (повышение трансаминаз) — следствие прямого цитопатического эффекта, цитокинового повреждения, лекарственного поражения и ишемии.

Обзор литературы 2025 года, посвящённый патологии печени при COVID-19, подтверждает, что поражение печени (стеатоз, сосудистые нарушения, слабая воспалительная инфильтрация, холестаз) наблюдается у большинства пациентов. Однако гипотеза о прямом цитотоксическом действии вируса на гепатоциты или холангиоциты не нашла убедительных доказательств. Морфологические изменения носят неспецифический характер и обусловлены многофакторным патогенезом: гипоксией, цитокиновым штормом, коагулопатией, шоком и лекарственной гепатотоксичностью.

Неврологические проявления включают аносмию, агевзию, головную боль, нарушение сознания, инсульты. Механизмы: прямое проникновение через обонятельный нерв (с участием нейропилина-1), гематогенный путь через инфицированные лейкоциты, системное воспаление, цереброваскулярные осложнения, постинфекционные аутоиммунные реакции (синдром Гийена-Барре).

Локус 3p21.31 (ген LZTFL1) — самый сильный фактор риска тяжелого COVID-19. Группа крови ABO: риск выше для II (A), ниже для I (0). Редкие мутации в генах интерферонового ответа (TLR3, IRF7, IRF9 и др.). Аутоантитела к интерферонам I типа.

Штамм Дельта — повышенная репликация и патогенность. Штамм Омикрон – изменение тропизма к верхним дыхательным путям, уклонение от иммунитета.

Как подробно описано выше, вариант XEC, доминирующий в 2025 году, демонстрирует уникальные патогенетические особенности. Его быстрое распространение обусловлено мутациями в S-белке (S:F456L, S:Q493E, S:T22N, S:F59S), повышающими приспособленность вируса. Однако ключевым открытием стало то, что мутация N:R204P в нуклеокапсидном белке независимо от S-белка усиливает патогенность, активируя NF-κB и вызывая более выраженное воспаление в модели на хомяках. Это подчёркивает важность мониторинга мутаций за пределами гена S для прогнозирования вирулентности будущих вариантов.

Персистенция вирусных антигенов в тканевых резервуарах (ЖКТ, жировая ткань, нервная ткань). Хроническое воспаление и иммунная дисрегуляция. Аутоиммунитет (молекулярная мимикрия, активация «свидетелей»). Дисфункция эндотелия и микротромбозы. Нарушение метаболизма и функции митохондрий. Поражение вегетативной нервной системы (POTS).

Респираторные: одышка при нагрузке — остаточный фиброз, микроангиопатия. Кардиальные: боль в груди, сердцебиение — миокардит, перикардит. Неврологические: «мозговой туман» — ишемия, воспаление, аутоиммунное поражение. Общие: утомляемость, постнагрузочное недомогание — митохондриальная дисфункция.

Французское исследование 2025 года выявило, что профили биомаркеров у пациентов с постковидным синдромом (PASC) различаются в зависимости от симптомов и времени, прошедшего с момента заражения [3]. Уровни воспалительных биомаркеров (IFN-γ и CD163) и маркеров сосудистой активации (VCAM-1 и ICAM-1) демонстрировали сильную корреляцию со специфическими симптомами, особенно у переболевших в течение последнего года. Маркеры вирусной активации (PD-L1 и IP-10) были связаны с симптомами острой фазы (аносмия/агевзия, кашель). Полное исчезновение симптомов чаще наблюдалось у переболевших более года назад (38% против 20%). Современный обзор 2025 года выделяет ключевые молекулярные пути, лежащие в основе Long COVID:

1. Ингибирование аутофагии. Вирусные белки (NSP13, ORF3a, ORF8) нарушают процессы аутофагии, что препятствует клиренсу вирусных частиц и клеточного дебриса, способствуя персистенции воспаления.

2. Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс. Вирусная инфекция вызывает дисфункцию митохондрий, дисрегуляцию кальциевого сигналинга и хроническую активацию HIF-1α (фактора, индуцируемого гипоксией) при одновременном ингибировании Nrf2 (фактора транскрипции, защищающего от окислительного стресса). Это создаёт самоподдерживающуюся воспалительную петлю.

3. Реактивация латентных патогенов. Вирус SARS-CoV-2 может вызывать реактивацию латентных вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барр (EBV) или цитомегаловирус (CMV), что дополнительно усугубляет иммунную дисрегуляцию.

4. Персистенция вируса. Вирус или его компоненты могут длительно сохраняться в различных тканях (ЖКТ, нервная система), выступая в роли хронического стимула для иммунной системы.

Понимание двухфазной природы COVID-19 (ранняя вирус-зависимая и поздняя воспалительная фазы) является основой для выбора терапии.

Цель — подавление репликации вируса. Эффективна только в первую фазу заболевания.

• Ингибиторы РНК-полимеразы (ремдесивир): Аналог нуклеозида, вызывающий терминацию синтеза РНК.

• Ингибиторы протеаз (нирматрелвир/ритонавир): Блокируют главную протеазу вируса (Mpro).

• Исследования 2024–2025 годов подтверждают эффективность этих препаратов против новых вариантов, включая XEC.

Применяется при развитии цитокинового шторма и коагулопатии.

• Противовоспалительная/иммуносупрессивная терапия:

– ГКС (дексаметазон): Подавляют активность NF-κB.

– Ингибиторы IL-6 (тоцилизумаб): Блокируют центральный медиатор шторма.

– Ингибиторы JAK-киназ (барицитиниб): Подавляют сигналы от множества цитокинов.

•

Антикоагулянтная терапия:

– Гепарины (НМГ): Основной метод профилактики и лечения тромбозов.

Новые данные 2025 года указывают на потенциальные мишени для терапии Long COVID: активация аутофагии, активация Nrf2, ингибирование гликолиза, восстановление гомеостаза кальция. Однако эти стратегии находятся на стадии изучения.

3. Заключение

Патофизиология COVID-19 продолжает раскрывать свои тайны даже спустя пять лет после начала пандемии. Накопленные знания подтверждают ключевую роль двухфазного течения болезни, дисрегуляции иммунитета и тромбовоспаления. Новые данные 2024–2025 годов обогатили наше понимание патогенеза:

1. Эволюция вируса выходит за пределы S-белка. Мутации в нуклеокапсиде (N:R204P у XEC) могут самостоятельно усиливать патогенность через активацию NF-κB, что требует расширенного геномного мониторинга.

2. Протеазно-антипротеазный дисбаланс emerges as an integrating concept, linking viral entry, inflammation, and coagulopathy into a single self-amplifying network.

3. Отдалённые последствия для сердечно-сосудистой системы (ускоренное сосудистое старение, прогрессирование атеросклероза) и других органов становятся новой реальностью, требующей долгосрочного наблюдения за переболевшими.

4. Молекулярные механизмы Long COVID начинают проясняться, открывая новые терапевтические мишени, такие как аутофагия и пути Nrf2/HIF-1α.

5. Сигнальные пути JAK-STAT и cGAS-STING являются критическими узлами, связывающими вирусную репликацию, врожденный иммунитет и гипервоспаление. Их модуляция представляет собой перспективную терапевтическую стратегию, требующую тонкой настройки для достижения оптимального баланса между противовирусной защитой и ограничением тканевого повреждения.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку более точных иммуномодулирующих стратегий для лечения тяжёлой фазы, создание вакцин, вызывающих длительный и широкий Т-клеточный иммунитет, а также на поиск эффективных методов реабилитации для миллионов людей, страдающих от постковидного синдрома.

The additional file for this article can be found as follows: